Vaxira®

Single-agent maintenance therapy for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): a systematic review and Bayesian network meta-analysis of 26 randomized controlled trials

PeerJ. 2016 Oct 20;4:e2550. eCollection 2016.

Con el objeto de analizar racionalmente la mejor alternativa terapéutica en el tratamiento de mantenimiento en pacientes con cáncer de pulmón avanzado se presenta este meta-análisis en red. El mismo evalúa la eficacia comparativa entre diferentes tratamientos de mantenimiento con un solo agente. Se evaluaron un total de 26 ensayos con 7.839 pacientes, de los cuales 24 ensayos fueron incluidos en el análisis de supervivencia global (SVG), mientras que 23 ensayos se incluyeron en el análisis de supervivencia libre de progresión (SLP). Los regímenes de cambio de mantenimiento que resultaron más eficaces fueron racotumomab y pemetrexed. El mantenimiento de cambio a racotumomab resultó más eficaz en términos de SVG (HR, 0,64; 95% CrI, 0,45-0,92) y el mantenimiento de cambio a pemetrexed lo fue en cuanto a SLP (HR, 0,54; 95% CrI, 0,26 - 1,04). Los autores concluyen que entre diferentes tratamientos disponibles para terapia de mantenimiento en cáncer de pulmón avanzado que mejoran la sobrevida global racotumomab sería el régimen óptimo.

A randomized, multicenter, pacebo-controlled clinical trial of Racotumomab-alum vaccine as switch maintenance therapy in advanced non-small cell lung cancer patients

Clin Cancer Res 2014; 20(14):1-12

Trabajo clínico pivotal, multicéntrico, placebo controlado que demuestra la eficacia y seguridad de Racotumomab como terapia de mantenimiento switch (de cambio) en pacientes con CPCNP en estadios avanzados. Se randomizaron 176 pacientes (con enfermedad al menos estable luego de 1° L de QT-RT ) a recibir Racotumomab (87) o placebo (89). La mediana de sobrevida (ITT) fue de 8.23 meses para los vacunados con Racotumomab y 6.80 meses para el grupo control (HR 0.63; p: 0.004) . La mediana se tiempo de sobrevida libre de progresión fue de 5.33 vs 3.90 meses respectivamente (HR 0.73, p:0.039). El producto fue bien tolerado. Los eventos adversos más comunes fueron ardor y dolor en el sitio de administración, dolor óseo y astenia.

También se obtuvo así mismo una elevada respuesta de anticuerpos antigangliósido. Así mismo se correlacionó el nivel de citotoxicidad del suero de pacientes inmunizados, con la sobrevida de los pacientes.

Combination of platinum standard first front line chemotherapy and Vaxira vaccine in patients with advanced non-smal –cell lung cancer

Poster presentado en LALCA 2014

Estudio en pacientes con CPCNP en estadios avanzados que reciben a Vaxira complementando la primer línea de quimioterapia estándar.

En este estudio exploratorio resulta muy interesante que la generación de respuesta inmunológica no se ve inhibida por los efectos citotóxicos de la quimioterapia. Es decir, Vaxira también genera respuesta inmune antitumoral al administrarla concomitantemente con la primer línea de tratamiento, no añadiendo toxicidad a la habitualmente observada.

Safety and Efficacy of Racotumomab-Alum Vaccine as Second-Line Therapy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer

International Journal of Clinical Medicine, 2014, 5, 844-850

Artículo que muestra los resultados de un estudio de uso expandido de Racotumomab en pacientes con enfermedad avanzada sin opción terapéutica tras la primer línea de tratamiento. La mediana de SV fue de 8.96meses. Las tasas de SV 42.8% meses a los 12 meses y 28% a los 48meses. Quienes lograron cumplir la inducción tienen una mediana de SV de 12.1 meses.

Racotumomab- a novel anti-idiotype monoclonal antibody vaccine for the treatment of cancer

Drugs of Today 2014; 50(4):301-7

Revisión Monográfica de Racotumomab de la revista Drugs of Today. Síntesis del desarrollo de la molécula desde el target, las características del anticuerpo, la evidencia pre-clínica y clínica.

Antibodies to watch in 2014

Mabs 2014; 6 (1):5-12

La revista mAbs, especializada en la difusión de información sobre investigación y desarrollo de anticuerpos monoclonales, menciona a Racotumomab entre los anticuerpos que desarrollan ensayos clínicos fase III para el tratamiento del cáncer.

Glycans in immune recognition and response

Carbohydrate research 2014; 389:115-22)

Artículo que revalida el rol de los gangliósidos glicolilados (NeuGc-GM3) como blanco terapéutico para cáncer y menciona a Racotumomab como una de las inmunoterapias dirigidas contra este blanco para el tratamiento del cáncer.

Detection of N-glycolyated gangliosides in non-small-cell lung cancer using GMR8 monoclonal antibody

Cancer Science 2013; 104: 43-47

En las Muestras de NSCLC evaluadas se encontró una alta expresión de gangliósidos glicolilados NeuGcGM3. Se correlaciona la alta expresión de gangliósidos con mayor progresión de la enfermedad y menor sobrevida de los pacientes.

Cancer antigen prioritization: a road map to work in defining vaccines against specific targets. A point of view

Frontiers of Oncology 2012, 2:66. doi: 10.3389

Revisión que sugiere que el gangliósido, NeuGcGM3, blanco de la terapia con Racotumomab estaría en el puesto 15°, en ranking de antígenos a priorizar en el desarrollo de vacunas contra el cáncer, resaltando entre sus atributos la alta inmunogenicidad y la función terapéutica.

Active Specific Immunotherapy with Racotumomab in the Treatment of Advanced Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC)

Poster presentado en ESMO meeting 2012.
Abstract: Journal of the European Society for Medical Oncology 2012; volume 23, suppl 9, N°1238

Estudio clínico doble ciego, multicéntrico, aleatorizado (1:1), controlado con placebo, llevado a cabo en 176 pacientes con NSCLC. Se demuestra la superioridad del anticuerpo anti- idiotipo respecto al placebo en la sobrevida global. Mientras la mediana de supervivencia en el grupo que recibió placebo fue de 6,9 meses, en el grupo racotumumab fue de 10,9 meses. A los dos años, la tasa de supervivencia fue de 8% en el grupo placebo, y 22% para el grupo racotumomab. El beneficio en la sobrevida del paciente pareciera incrementarse cuando el estado general del paciente permite completar el período de inducción.
La inmunoterapia con racotumomab fue segura y bien tolerada.

Immune response to Racotumomab in a child with relapsed neuroblastoma

Frontiers in Oncology. 2012; 2:195 doi: 10.3389/fonc.2012.00195 (Sampor y col.)

Reporte del uso de racotumomab en un paciente pediátrico con neuroblastoma refractario a tratamiento oncológico previo. La inmunización con dosis de racotumomab de 0,15mg c/u, fue bien tolerada e indujo respuesta inmune humoral. Estos datos confirman la seguridad del producto y la capacidad de generación de respuesta inmunológica.

Racotumomab: an anti-idiotype vaccine related to N-glycolyl-containing gangliosides-preclinical and clinical data

Frontiers in Oncology 2012; 2(150):1-6

Artículo de revisión global que posiciona a los gangliósidos NeuGcGM3 como blanco interesante para la inmunoterapia. Describe brevemente el proceso de obtención de Racotumomab, anticuerpo anti-idiotipo capaz de generar una respuesta anti-idiotipo (racotumomab) y también anti-gangliósido. Refiere datos de la investigación preclínica en tres especies y de las fases clínicas, desde los fase I en otras indicaciones hasta llegar a los ensayos clínicos en NSCLC.

Preclinical evaluation of racotumomab, an anti-idiotype monoclonal antibody to N-glycolyl containing gangliosides, with or without chemotherapy in a mouse model of non small cell lung cancer

Front.Oncol, Nov 2012;2:160

Estudio que examina en animales la actividad antitumoral de racotumomab solo o combinado con quimioterapia. Provee sustento para la combinación de racotumomab con quimioterapia (pemetrexed) y sustenta el significado clínico de NeuGc en cáncer de pulmón.

Maintenance treatment with chemotherapy and immunotherapy in non-small cell lung cancer: a case report

Front.Oncol, October 2012;2:152

Reporte de un caso de paciente con adenocarcinoma pulmonar, estadio IV (con compromiso pleural) tratado con primer línea de quimioterapia con carboplatino+paclitaxel+bevacizumab, respuesta parcial, que hizo mantenimiento con pemetrexed+bevacizumab, tras lo cual se suspende el anti-angiogénico y se continua con pemetrexed y racotumomab. Los dos tratamientos fueron bien tolerados.

Anti-NeuGcGM3 antibodies, actively elicited by idiotypic vaccination in non-small cell lung cancer patients, induce tumor cell death by an oncosis-like mechanism (Hernandez y col.)

The Journal of Immunology 2011, 186:3735-3744

La necrosis oncótica sería el mecanismo de muerte de las células tumorales tras la inmunización con racotumomab. éste es un proceso muy rápido, independiente de la fijación del complemento que involucra la reorganización del citoesqueleto.

Los anticuerpos inducen la formación de grandes lesiones de la membrana celular que produce la fuga del citoplasma y termina en la pérdida de la integridad de la membrana, con la generación de poros, aumento del volumen celular, con pérdida del contenido citoplasmático.

NGcGM3 Ganglioside: A Privileged Target for Cancer Vaccines (Fernandez y col)

Clinical and Developmental Immunology, 2010, Article ID 814397

Revisión del rol de los gangliósidos NeuGc y su potencialidad como blancos para la terapia antitumoral. Descripción de los principales resultados preclínicos antitumorales y clínicos de Racotumomab y NeuGcGM3/VSSP.

Tissue micro array analysis of ganglioside N-glycolyl GM3 expression and signal transducer and activator of transcription (STAT)-3 activation in relation to dendritic cell infiltration and microvessel density in non-small cell lung cancer (van Cruijsen y col)

BMC Cancer 2009; 9:180-9

Los gangliósidos glicolilados (GM3) están altamente expresados en las muestras de NSCLC evaluadas (94%), como así también el activador de transcripción STAT 3 ( 71% de las muestras).
La supresión de células dendríticas estaría relacionada con los gangliósidos y no con STAT 3.

Characterization of the antibody response against NeuGcGM3 ganglioside elicited in NSCLC patients immunized with an anti-idiotype antibody. (Hernandez y col)

The Journal of Immunology 2008, 181:6625-6634

Tras la inmunización con Racotumomab (1E10) a pacientes con NSCLC (que previamente habían hecho primer línea de quimioterapia), se observa la generación de anticuerpos específicos contra los gangliósidos glicolilados tumorales (NeuGcGM3).
Al exponer in vitro el suero de pacientes hiperinmunes a series tumorales que sobre expresan el gangliósido se produce la muerte de estas células por un mecanismo independiente del complemento. El desarrollo de una respuesta humoral (IgM o IgG) contra los NeuGcGM3 se relaciona con una mayor sobrevida de los pacientes.

1E10 Anti-Idiotype Vaccine in Non-Small Cell Lung Cancer. Experience in Stage IIIb/IV Patients (Alfonso y col.)

Cancer Biology & Therapy 2007;12: 1847-1852

La administración de Racotumomab a pacientes portadores de Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas (NSCLC) en etapas avanzadas (IIIb, IV) demostró una mediana de supervivencia de 9.93 meses (95 % de IC 8.61-11.25) calculada a partir de la vacunación y una tasa de supervivencia al año de 34 %, cifras superiores a las observadas en otro grupo similar de pacientes no tratados con el anticuerpo anti idiotipo.
No se reportaron eventos adversos serios o inesperados.

Cellular and Humoral Immune Response to N-Glycolyl-GM3 Elicited by Prolonged Immunotherapy with an Anti-Idiotypic Vaccine in High-Risk and Metastatic Breast Cancer Patients (Guthmann y col.)

J Immunotherapy 2006; 29:215-223

Estudio fase I de escalado de dosis, en el que se demuestra que racotumomab es seguro y bien tolerado. La inmunización genera además de la respuesta humoral (ac específicos) contra los gangliósidos tumorales NeuGcGM3, una respuesta celular (secreción de IFNγ) fuerte y sostenida, independientemente de la dosis administrada.

Antitumor properties of an anti-idiotypic monoclonal antibody in relation to N-Glycolyl-containing gangliosides. (Vazquez y col.)

Oncology reports 2000; 7:751-756

Evalúa el efecto antitumoral en animales de 1E10 (Racotumomab). La inmunización intraperitoneal de ratones BALB/c con Racotumomab redujo el crecimiento subcutáneo de células de carcinoma mamario y también el número de metástasis espontáneas pulmonares.

La inmunización iv con racotumomab a ratones previamente inyectados con células tumorales produce anticuerpos que pueden activar una respuesta antitumoral e inducir un efecto significante sobre el tumor o la progresión metastásica.
El anticuerpo anti idiotipo 1E10 (Racotumomab) podría activar más de un mecanismo de respuesta anti tumoral.

Monografía

Vaxira®, es una vacuna terapéutica para el tratamiento del tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas que contiene racotumomab adyuvado a hidróxido de aluminio.

Racotumomab es un anticuerpo monoclonal anti-idiotípico que al ser administrado induce en los pacientes una potente respuesta inmune específica contra gangliósidos glicolilados (NeuGcGM3) presentes en las células tumorales.

Vaxira® incrementa la sobrevida de los pacientes de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) recurrentes o en estadios avanzados (IIIB/IV) en comparación con los pacientes tratados con la mejor terapia de soporte.

Vaxira® es bien tolerada, su perfil de seguridad es aceptable, siendo los eventos adversos más frecuentes locales (en el sitio de administración), de intensidad leve y transitorios.
Los pacientes vacunados con Vaxira® incluso después de la progresión de la enfermedad tienen mejora en su sobrevida.