Deteniendo el proceso, prolongando la vida.

Vaxira®, es una vacuna terapéutica para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas. Contiene racotumomab adyuvado a hidróxido de aluminio.

Racotumomab es un anticuerpo monoclonal anti-idiotípico que al ser administrado induce en los pacientes una potente respuesta inmune específica contra gangliósidos glicolilados (NeuGcGM3) presentes en las células tumorales.

Vaxira® incrementa la sobrevida de los pacientes de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) recurrentes o en estadíos avanzados (IIIB/IV) en comparación con los pacientes tratados con la mejor terapia de soporte.

Vaxira® es bien tolerada, su perfil de seguridad es aceptable, siendo los eventos adversos más frecuentes locales (en el sitio de administración), de intensidad leve y transitorios.

Los pacientes vacunados con Vaxira® incluso después de la progresión de la enfermedad tienen mejora en su sobrevida.

Fórmula: Cada frasco ampolla de VAXIRA® contiene: AcM Racotumomab 1,00 mg; hidróxido de aluminio [Al(OH)3] 5,00 mg; tris-(hidroximetil)-aminometano 12,14 mg; cloruro de sodio 3,40 mg; agua para inyectables c.s.p. 1,0 ml

Vaxira® es un agente inmunoterapéutico cuya fórmula consiste en el anticuerpo monoclonal anti-idiotipo Racotumomab e hidróxido de aluminio (HA), un adyuvante muy usado. El HA mejora la producción de anticuerpos, pero no es ni inmunogénico ni un hapteno. Se comporta como "depot" en el sitio de inyección, desde el cual el antígeno se libera lentamente, e induce la formación de granulomas que atraen células inmunocompetentes, tales como las células plasmáticas productoras de anticuerpos. El HA puede estimular directamente a los monocitos para producir citoquinas proinflamatorias que puedan activar las células T y posiblemente estimular las respuestas de las células B.

Para mayor información: Consulte el prospecto

Blanco Terapéutico

Los Gangliósidos: Estructura, localización y función

Los gangliósidos son una amplia familia de glicolípidos que contienen ácido neuramínico (también llamado ácido siálico) en su estructura y se encuentran presentes en la capa externa de la membrana plasmática.

Los gangliósidos están involucrados en una gran diversidad de procesos biológicos:

  • la comunicación celular
  • la regulación del ciclo celular
  • la diferenciación celular
  • la regulación de la embriogenesis
  • la adhesión célula célula
  • la transducción de señales
  • Además, se les ha asignado un papel importante en los eventos de progresión tumoral y metastatización

En contraste con muchos mamíferos, incluyendo los grandes simios, el gangliósido NeuGcGM3 es prácticamente indetectable en tejidos y fluidos humanos normales, ya que las células humanas carecen de la enzima hidroxilasa citidina monofosfato del ácido N acetilneuramínico. Es conocido que su ausencia se debe a una mutación genética que tiene más de 2.5 millones de años.

No obstante, el gangliósido NeuGcGM3 está altamente expresado en algunas células de cáncer humano .

Entre las que se destaca el cáncer de pulmón de células no pequeñas, tipo tumoral en que el gangliósido fue identificado en más del 90% de las muestras evaluadas.

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Figura 2: Esquematización de la estructura trisacarídica del gangliósido NeuGcGM3 y su expresión en células tumorales.

La presencia del NeuGc en el cáncer humano sería el resultado de la incorporación a través de la dieta favorecida por el metabolismo acelerado de éstas. Así mismo, la hipoxia del microambiente tumoral induciría la expresión de un transportador de ácido neuramínico en las células tumorales, favoreciendo la incorporación de éste desde el entorno.

Se ha demostrado que durante la transformación oncogénica ocurren cambios cuanti-cualitativos en la expresión de gangliósidos, esta sobreexpresión de gangliósidos se relacionó con la regulación del crecimiento celular, la tolerancia inmune (o regulación inmunológica del microambiente tumoral), la metastatización y la angiogénesis tumoral.

Todo lo anterior convierte a los gangliósidos en un blanco terapéutico privilegiado para la terapia contra el cáncer.

Sin embargo, aunque los gangliósidos son un blanco atractivo para la terapia antitumoral, al ser glicolípidos, tienen un bajo potencial para inducir una respuesta inmune, por lo cual es un desafío interesante la generación de una respuesta adecuada hacia ellos.

Anticuerpos anti-idiotipos

Los anticuerpos anti-idiotípicos tienen la particularidad de poder actuar como antígenos. La región del anticuerpo que participa del reconocimiento antigénico se conoce como "idiotipo". La existencia de anticuerpos anti-idiotipo se explicaría por la red idiotípica de Jerne.

Según su teoría, el sistema inmune es controlado internamente por una red de idiotipos y anti-idiotipos; parafraseándolo

"el sistema inmune, luego de producir anticuerpos específicos contra el antígeno, continua produciendo anticuerpos contra los idiotipos de los anticuerpos para los que el mismo fue producido. De este modo, el último anticuerpo expone nuevos perfiles idiotípicos y el sistema inmune termina representando una red de interacciones idiotípicas."

Esta hipótesis de red idiotípica predice que debido a la gran diversidad de regiones variables de las inmunoglobulinas y a que cada anticuerpo se une además de a su antígeno nominal a otras inmunoglobulinas, el universo de antígenos externos es imitado por idiotipos dentro de la red inmune.

La presencia de estos anticuerpos obedecería a un mecanismo regulatorio como se explica en la teoría de la red idiotípica de Jerne quien dio una mirada diferente a la organización del sistema inmune y el reconocimiento antigénico.

En palabras de Jernes

"el sistema inmune luego de producir anticuerpos específicos contra el antígeno continua produciendo anticuerpos contra los idiotipos de los anticuerpos para los que el mismo fue producido. Así mismo el último anticuerpo expone nuevos perfiles idiotípicos y el sistema inmune termina representando una red de interacciones idiotípicas."

Es decir, el sistema inmune es controlado internamente por una red de idiotipos y anti-idiotipos.

La hipótesis de red idiotípica predice que debido a la gran diversidad de regiones variables de inmunoglobulinas y a que cada anticuerpo se une además de a su antígeno nominal a otras inmunoglobulinas, el universo de antígenos externos es imitado por idiotipos dentro de la red inmune.

Según este concepto, la inmunización con un antígeno determinado generará la producción de anticuerpos llamados Ab1 contra este antígeno. Estos anticuerpos Ab1 pueden generar una serie de anticuerpos anti-id llamados Ab2. Este particular anti-Id que encaja en el sitio de unión del antígeno Ab1 puede generar una respuesta inmune específica contra el antígeno nominal.

Por lo tanto como consecuencia práctica de teoría de la red de idiotipos, los idiotipos pudieron utilizarse para imitar alguno de los antígenos existentes y como sustitutos de antígenos.

La inmunización con Ab2 guía la generación de anticuerpos Ab3 (anticuerpos anti-anti id) que reconocerán al antígeno original identificado como Ab1.Por lo tanto como consecuencia práctica de teoría de la red de idiotipos, los idiotipos pudieron utilizarse para imitar alguno de los antígenos existentes y como sustitutos de antígenos.

Varios Ab2 de este tipo fueron utilizados para desafiar al sistema inmune a inducir inmunidad específica y protectora contra antígenos tumorales.

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Adaptado de Vazquez y col. Front Oncol. 2012; 2: 170. doi: 10.338916

Por lo tanto como consecuencia práctica de teoría de la red de idiotipos y anti-idiotipos, los anticuerpos anti-idiotipos pueden utilizarse para imitar alguno de los antígenos existentes o como sustitutos de antígenos.

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Representación de célula tumoral con expresión de monosialogangliósidos (NeuGcGM3) y anticuerpo anti-idiotipo Racotumomab.

Un anticuerpo monoclonal anti-idiotipo semeja funcionalmente en su propio idiotipo al anticuerpo que desencadena la respuesta inmune inicial. De este modo los anticuerpos anti-idiotipos pueden actuar como antígenos induciendo una respuesta contra el antígeno original.

Racotumomab

Racotumomab, es un anticuerpo anti-idiotipo ya que en su región variable simula a los gangliósidos glicolilados (NeuGcGM3).

De este modo, al administrar Racotumomab en pequeñas cantidades por vía intradérmica, éste actúa como un antígeno sustituto de los gangliósidos glicolilados (NeuGcGM3) y activa al sistema inmune para generar una respuesta específica contra las células tumorales que expresan el NeuGcGM3.

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Esquema simplificado de Vaxira® y la respuesta en pacientes

Experiencia clínica en cáncer de pulmón de células no pequeñas: ESTUDIO FASE II/III

Metodología

Estudio doble ciego, multicéntrico, aleatorizado (1:1), controlado con placebo en el que se evaluó la eficacia del tratamiento con Vaxira®

Objetivos:
Evaluar el impacto del tratamiento en la sobrevida global.

Métodos:
El esquema de vacunación consistió en la administración de 1 dosis de Racotumomab o placebo cada 14 días hasta completar las 5 dosis, seguido de un período de mantenimiento en el cual se administró una dosis cada 28 días (ver figura 1). Luego del año de tratamiento, se procedió a abrir el ciego y solo los pacientes que pertenecían al grupo Racotumomab continuaron la vacunación.

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Resultados: Se incluyeron 176 pacientes con CPCNP en estadios IIIb y IV, que habían alcanzado una respuesta parcial, completa o estabilización de la enfermedad luego de la primera línea de quimioterapia basada en platinos.

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Clin Cancer Res 2014; 20(14):1-12 >
Características basales de los pacientes incluidos en el estudio.

Características demográficas de los pacientes

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Tabla 5: Características de los pacientes de grupo tratado y grupo placebo

En el análisis por Intención de Tratar (Intent to Treat, ITT por sus siglas en inglés) se incluyeron un total de 176 pacientes, obteniéndose una mediana de Sobrevida Global (OS) media de 8.23 meses en el grupo tratado con Vaxira® vs. 6.80 meses en el grupo control y una mediana de sobrevida libre de progresión de 5.33 meses vs. 3.90 meses respectivamente, observándose una diferencia estadísticamente significativa a favor de los ). El producto fue bien tolerado. Los eventos adversos más comunes fueron ardor y dolor en el sitio de administración, dolor óseo y astenia.
Se obtuvo así mismo una elevada respuesta de anticuerpos antigangliósido. Así mismo se correlacionó el nivel de citotoxicidad del suero de pacientes inmunizados, con la sobrevida de los pacientes.

La importancia de este estudio es que por primera vez se demuestra en un Ensayo clínico controlado y aleatorizado la superioridad de Vaxira vs grupo placebo.

Curva de supervivencia global (OS) en pacientes con CPCNP avanzado que recibieron vacuna racotumomab-alúmina o placebo. (ITT)
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Curva de supervivencia libre de progresión (SLP) en pacientes con CPCNP avanzado que recibieron vacuna racotumomab-alúmina o placebo. (ITT)
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